Meccanismi molecolari

Accumuli anormali (aggregati) di molecole proteiche si raggruppano all’interno dei motoneuroni affetti da SLA, interrompendo il loro normale funzionamento.

La produzione e il trasporto di molecole di RNA, necessarie per costruire proteine, possono essere alterate e la produzione di proteine potrebbe essere influenzata negativamente e causare la malattia.

A causa della lunghezza insolita dei loro assoni, i motoneuroni richiedono grandi quantità proteine note come neurofilamenti, che costituiscono le fibre strutturali che aiutano l’assone a mantenere la propria forma. Nei pazienti con SLA, così come altre malattie neurodegenerative, le proteine dei neurofilamenti non riescono a interagire correttamente, creando fibre disorganizzate o accumuli anomali (aggregazioni) di neurofilamenti all’interno del motoneurone. Questi aggregati alterano la struttura del citoscheletro, lo “scheletro” cellulare che garantisce il mantenimento della forma e della struttura dei motoneuroni e di altre cellule, provocando la degenerazione cellulare.

Il sistema nervoso trasmette costantemente segnali elettrici ai muscoli attraverso i motoneuroni. L’impulso elettrico viaggia lungo l’assone del motoneurone e, quando raggiunge la fine dell’assone, il messaggio elettrico viene convertito in un messaggio chimico (un neurotrasmettitore) che diffonde rapidamente attraverso la sinapsi a un secondo motoneurone (o al muscolo bersaglio). Per molti motoneuroni questo messaggero chimico è il glutammato, che in alte concentrazioni può essere tossico e causare eccitotossicità. Essendo costantemente sollecitati per la necessità di controllare il movimento dei muscoli, degli arti e della respirazione i motoneuroni sono, in teoria, inclini all’eccitotossicità. Il Riluzolo, il primo farmaco approvato dalla FDA per la SLA, si ritiene che agisca sul sistema del glutammato.

Nella maggior parte delle cellule, le molecole importanti sono prodotte nel nucleo della cellula e nelle strutture circostanti e vengono quindi trasportate nelle regioni della cellula dove sono necessarie. I motoneuroni sono grandi cellule, con grandi assoni che misurano fino a un metro di lunghezza. È necessario dunque che i loro sistemi di trasporto dei nutrienti, rifiuti e componenti cellulari da un’estremità del neurone all’altra funzionino correttamente. Questa caratteristica rende il motoneurone maggiormente vulnerabile alle malattie. Ricerche recenti condotte su modelli murini e umani suggeriscono che l’alterazione del trasporto assonale possa giocare un ruolo importante nella SLA. Se una qualsiasi parte del sistema di trasporto diventa difettosa, può causare un’interruzione dell’intero sistema e portare alla degenerazione del motoneurone.

I radicali liberi dall’ossigeno sono sostanze chimiche tossiche formate come normale sottoprodotto di processi cellulari, che normalmente vengono eliminati dagli antiossidanti. Nella SLA tuttavia, i meccanismi di difesa antiossidante propri dei motoneuroni possono essere alterati, portando a un accumulo tossico di rifiuti.

Con la loro elevata domanda di energia e il tasso metabolico, i motoneuroni hanno un gran numero di mitocondri – gli organelli che costituiscono le “centrali energetiche” di tutte le cellule. Anomalie nei mitocondri sono state riscontrate in diverse malattie neurodegenerative, inclusa la SLA.

Una delle sorprendenti scoperte degli ultimi anni è stata il riconoscimento del ruolo dei fattori di crescita, precedentemente ritenuti non correlati alla malattia, nello sviluppo della SLA. Alcuni studi hanno dimostrato che i motoneuroni diventano più suscettibili alla SLA a causa della mancanza di nutrienti. In particolare, è stato evidenziato come la carenza di un gruppo di sostanze chimiche, chiamate fattori neurotrofici, abbia un ruolo nell’insorgenza della malattia.

I motoneuroni sono circondati da cellule chiamate glia, che normalmente forniscono ai neuroni sostegno e nutrimento. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che le cellule gliali, come astrociti e oligodendrociti, possono in effetti contribuire alla degenerazione dei neuroni motori se le loro attività di supporto vengono alterate.

L’infiammazione fa parte della reazione protettiva del sistema immunitario contro i danni ai tessuti o l’invasione da parte dei microbi. È un processo che dovrebbe aiutare a guarire. Ma a volte l’infiammazione che accompagna malattie o lesioni è controproducente. L’infiammazione può trasformarsi in un attacco non necessario ai tessuti del corpo, come nell’artrite o nelle malattie autoimmuni. Crescenti evidenze hanno mostrato che l’infiammazione accompagna la morte dei motoneuroni nella SLA, e che le cellule della glia, chiamate microglia, che di solito proteggono il Sistema Nervoso Centrale dagli attacchi esterni, possono diventare troppo attive e produrre effetti indesiderati e promuovere il danno.