I geni sono stringhe di DNA che forniscono istruzioni o codici per produrre proteine. Le proteine sono le componenti principali di tutti i tipi di cellule, controllano la funzionalità cellulare e garantiscono alla cellula una struttura definita. I geni che ereditiamo dai nostri genitori contengono le informazioni necessarie al nostro corpo per svilupparsi e funzionare.
Genetica
Le mutazioni genetiche
Mutazioni diverse possono causare effetti diversi.
Qualsiasi cambiamento nella struttura normale delle proteine può essere dannoso per la cellula e può causare patologie.
Una mutazione può anche essere dannosa non solo perché cambia la proteina codificata dal gene, ma a causa del suo effetto sull’RNA.
L’RNA è un intermediario, o messaggero, tra gene e proteina. Per creare una proteina la cellula utilizza i geni contenuti nel DNA per formare una copia di RNA. Questa copia ha il compito di fornire le “istruzioni di lavoro” che servono per produrre la proteina. Dopo che si è formato e prima di essere utilizzato per produrre proteine, l’RNA viene elaborato in diversi modi. Anche gli errori nell’elaborazione dell’RNA possono essere causa di malattie.
I 4 geni principali
Oggi conosciamo i quattro geni principali coinvolti nell’insorgenza della SLA (SOD1, TDP-43, FUS, C9orf72) e più di 15 altri geni minori (ALS2, SETX, VAPB, FIG4, ERBB4, MATR3, ANG, OPTN, VCP, UBQLN2, CHMP2B, PFN1, hNRPA1 A2/B1, TUBA4A, NEK1, UNC12A, ANXA11).
Le mutazioni identificate fino ad oggi sono responsabili di circa il 70% dei casi familiari e di circa il 12% dei casi sporadici (Robert H. Brown and Ammar Al‐Chalabi, N Engl J Med 2017;377:162-72).
A partire dal 2010, grazie alle nuove tecnologie di analisi del DNA, la velocità con la quale nuovi geni correlati alla SLA sono stati identificati è notevolmente aumentata. Anche alcuni progetti sostenuti da Fondazione AriSLA (EXOMEFALS, SARDINIALS, NOVALS) hanno contribuito all’identificazione di 6 geni causativi della malattia.
I principali geni che causano la SLA
Questo gene, scoperto nel 2011, è la causa genetica più comune della SLA (il suo nome si riferisce alla posizione di una “cornice di lettura aperta” sul cromosoma 9). Le mutazioni in questo gene rappresentano tra il 25% e il 40% di tutti i casi di SLA familiare (a seconda della popolazione) e anche circa il 4% – 6% dei casi sporadici. Questo gene causa anche un’altra malattia neurodegenerativa, chiamata demenza frontotemporale (FTD). Alcune persone con questo gene possono sviluppare sintomi solo di SLA, alcuni solo di FTD, e altri avranno sintomi di entrambi i disturbi. In che modo questo gene sia causa della SLA è ancora sconosciuto ed è oggetto di una grande quantità di ricerche.
Le mutazioni di Cu/Zn Superossido Dismutasi 1 sono state descritte per la prima volta nel 1993 e SOD1 è stato il primo gene noto causare la SLA. Rappresenta circa il 10% delle forme di SLA familiare, ovvero dall’1,5 al 3% di tutti i casi di SLA, a seconda della regione geografica. Come le mutazioni di SOD1 causino la SLA non è ancora completamente noto. È chiaro che la malattia non è dovuta solo alla mancanza di funzione della proteina, dal momento che la cancellazione del gene in modelli animali non causa la malattia. Invece, la proteina sembra assumere qualche nuova funzione tossica, probabilmente correlata ad un aumento della tendenza delle proteine SOD1 mutate ad assemblarsi e formare aggregati nei neuroni motori. È anche possibile che SOD1 causi la SLA attraverso la sua azione su cellule vicine ai motoneuroni, chiamate astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali che circondano i motoneuroni, fornendo loro supporto e nutrimento, e la mutazione di SOD1 può compromettere la loro capacità di farlo.
TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) è stata collegata alla SLA nel 2008. Il suo ruolo fisiologico è quello di legare l’RNA, la molecola che ha la funzione di tradurre il DNA in proteine. Le mutazioni nel gene TDP-43 fanno sì che la proteina cambi localizzazione nei motoneuroni, spostandosi dal nucleo, dove normalmente si trova, al citoplasma (l’ambiente che circonda il nucleo), dove si assembla in aggregati che possono essere visti sotto il microscopio. Anche in pazienti che non presentano mutazioni di TDP-43, la proteina si ritrova in questi aggregati, suggerendo il suo possibile ruolo in molte forme di SLA.
Nel 2008 è stato scoperto che anche il gene “Fused in sarcoma” (FUS) gioca un ruolo nell’insorgenza della SLA. Come TDP-43, è anch’esso un gene che codifica per una proteina legante l’RNA e può svolgere un ruolo fisiologico simile nella cellula. FUS e TDP-43 possono, infatti, lavorare insieme per svolgere le loro normali funzioni.
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TORNA A CAUSE
Si ritiene che la maggior parte dei casi di SLA sia causata da una serie di fattori che insieme contribuiscono alla sua insorgenza, come predisposizione genetica, fattori ambientali e stile di vita.
Per approfondire
FATTORI DI RISCHIO
Esistono diversi studi di ricerca che indagano i possibili fattori di rischio potenzialmente associati alla SLA.
MECCANISMI MOLECOLARI
