GATTALS – Un approccio di terapia genica contro la disfunzione della proteina TDP-43

Nonostante un’ampia eterogeneità genetica e clinica, quasi tutti i pazienti affetti da SLA presentano aggregati proteici di TDP-43 nei motoneuroni e nei neuroni, suggerendo che questa proteina abbia un ruolo fondamentale nella SLA. TDP-43 è coinvolta in molte fasi del metabolismo dell’RNA e per fare ciò si sposta tra il nucleo e il citoplasma della cellula. Nella SLA, il trasporto di TDP-43 tra nucleo e citoplasma è compromesso e la proteina si accumula nel citoplasma. Il ripristino del corretto trasporto di TDP-43 tra nucleo e citoplasma potrebbe rivelarsi un approccio terapeutico efficace.
In studi precedenti, il gruppo di ricerca ha scoperto che la ciclofillina A (PPIA), un enzima ampiamente espresso nei neuroni, ha un ruolo centrale nel trasporto di TDP-43. In particolare, è stato dimostrato che la sua carenza in modelli murini porta a una malattia neurodegenerativa simile alla SLA con demenza frontotemporale (FTD) e aggregati di TDP-43. Inoltre, una forma specifica di PPIA, la PPIA acetilata (acetil-PPIA), interagisce con TDP-43 e ne regola la funzione e in pazienti con SLA risulta carente, suggerendo che la sua ridotta espressione possa essere causa dell’aggregazione di TDP-43.