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EPICON – Come la metilazione del DNA e le modificazioni epigenetiche del gene TARDBP modulano la proteina TDP-43
EPICON – Come la metilazione del DNA e le modificazioni epigenetiche del gene TARDBP modulano la proteina TDP-43
PRINCIPAL INVESTIGATOR
VALORE
55.500 euro
DURATA
15 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
I livelli della proteina TDP-43 sono finemente regolati nelle cellule, perché sia un suo incremento che un calo possono avere conseguenze importanti per la normale funzionalità cellulare. Oltre a questo tipo di regolazione è probabile che esistano altri tipi di modulazione dei livelli di TDP-43 che si attivano con l’invecchiamento, come i meccanismi di regolazione epigenetica, che modificano l’espressione di un gene senza cambiamenti nella sua struttura. Nei modelli animali studiati, l’epigenetica gioca un ruolo critico nel modulare i livelli della proteina TDP-43 in maniera dipendente sia dall’età che dal tessuto preso in considerazione. L’ipotesi è che l’aggregazione della proteina (che avviene nella maggior parte dei pazienti con SLA, anche senza specifiche mutazioni) possa avvenire prima dei sintomi che si presenterebbero soltanto quando i livelli di TDP-43 calano in seguito ai cambiamenti epigenetici legati all’invecchiamento.
OBIETTIVI
Obiettivo del progetto è stato verificare se la regolazione epigenetica del gene TARDBP influenzasse l’aggregazione della corrispondente proteina TDP43 e avesse un ruolo nell’insorgenza della SLA, studiando i meccanismi di regolazione epigenetica (modificazioni non strutturali del gene che influenzano l’espressione della proteina) di TDP-43 e valutando l’effetto di trattamenti che modulano le modificazioni epigenetiche sui livelli di espressione di TDP-43 e sulla sopravvivenza di modelli cellulari e di Drosophila.
Risultati
- Identificato un meccanismo epigenetico che, oltre all’auto-regolazione, è coinvolto nella modulazione dei livelli di TDP-43. In particolare sia in cellule che in tessuti umani è stato osservato che la metilazione (aggiunta di un gruppo metile) di una specifica regione del DNA che promuove l’espressione di TDP-43 ne influenza i livelli e di conseguenza potrebbe avere un ruolo nella sua aggregazione.
- Utilizzando un composto in grado di demetilare (togliere il gruppo metile) il DNA i livelli di espressione della proteina TDP-43, suggerendo un’associazione inversa tra grado di metilazione del promotore e livelli della proteina TDP-43.