FLYGEN – Svelare la genomica della sclerosi laterale amiotrofica attraverso il sequenziamento “long-read” completo del genoma in casi familiari e ad insorgenza giovane

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa che colpisce sia primo che secondo motoneurone, portando ad una progressiva debolezza ed atrofia muscolare. La morte sopraggiunge tipicamente entro 2-4 anni dall’esordio, spesso per insufficienza respiratoria. Sebbene la maggior parte dei casi sia sporadica, il 5-10% dei pazienti affetti da SLA ha una storia familiare di malattia del motoneurone. Nonostante i progressi nelle tecniche di analisi genetica, molti casi rimangono non diagnosticati a livello molecolare. I ricercatori utilizzeranno una tecnica di sequenziamento altamente accurata e specifica (sequenziamento di frammenti lunghi di DNA, detto “long-read”), in grado, ad esempio, di identificare variazioni della struttura del genoma note come “varianti strutturali” che spesso non vengono riconosciute dalle tecnologie di sequenziamento “short-read”. Nella SLA, la causa genetica più frequente è una variante strutturale rappresentata da un’espansione di una sequenza ripetuta nel gene C9orf72. Pertanto, parte dell’ereditarietà mancante nella SLA potrebbe essere attribuita a questi complessi riarrangiamenti genomici.
Il progetto intende identificare nuove cause genetiche di SLA in pazienti con un’alta probabilità di avere mutazioni genetiche, inclusi quelli con forte storia familiare di SLA o esordio estremamente precoce, sinora non diagnosticati dal punto di vista genetico nonostante le analisi condotte tramite sequenziamento “short-read”. I geni candidati identificati saranno validati attraverso lo studio di ulteriori casi provenienti da consorzi e collaboratori internazionali.