TARMA – Alterazioni del metabolismo dell’RNA legate a TDP-43 nella SLA

Il metabolismo dell’RNA è sempre stato considerato un fattore importante nell’espressione genica degli organismi superiori e recentemente è emerso che difetti a questo livello possono essere causa di molte malattie neurodegenerative.

Le cause che portano a difetti nel metabolismo dell’RNA sono molteplici. Ad esempio, la presenza di espansioni ripetute anormali di particolari sequenze che possono interferire con l’elaborazione normale del gene, oppure l’alterazione di RNA regolatori.

Inoltre, in molti casi di malattie neurodegenerative si vengono a formare aggregati aberranti di proteine che legano l’RNA provocando un deficit nella loro funzione fisiologica. A questo proposito, nel 2006 è stato scoperto che gran parte dei malati affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica presentano aggregati della proteina TDP-43.

La proteina TDP-43 sembra essere coinvolta in molti eventi di regolazione dell’RNA associati con lo sviluppo cerebrale e con il mantenimento della funzionalità neuronale. Saggi in linee cellulari neuronali hanno infatti evidenziato che TDP-43 regola centinaia di trascritti di RNA nucleari e citoplasmatici. Inoltre, modelli animali che over-esprimono o mancano di TDP-43 hanno mostrato che anche lievi variazioni dei livelli di espressione della proteina sono in grado di dare origine a difetti fenotipici che ricapitolano alcuni sintomi della SLA. La scoperta del coinvolgimento di TDP-43 nella SLA ha fornito preziose informazioni sull’origine della malattia. In particolare, l’alterata localizzazione e l’aggregazione di TDP-43 nei tessuti affetti ha suggerito nuovi meccanismi che possono essere legati alla neurodegenerazione.