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CHRONOS – Quali sono i meccanismi legati alle alterazioni della proteina TDP-43 che causano la SLA?
CHRONOS – Quali sono i meccanismi legati alle alterazioni della proteina TDP-43 che causano la SLA?
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Fabian Feiguin, International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste
VALORE
170.100 euro
DURATA
36 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
Le più recenti scoperte scientifiche hanno evidenziato un ruolo di TDP-43, una proteina strettamente connessa al metabolismo dell’RNA, sia nei casi sporadici che in quelli familiari di SLA. Sebbene siano stati descritti molti processi biologici per i quali il ruolo di TDP-43 risulta essenziale, rimangono tuttavia ancora molto dibattute alcune teorie sulla funzionalità della proteina, specialmente in vivo, e il suo ruolo nel corso dello sviluppo del sistema nervoso. Grazie ad un precedente finanziamento di AriSLA (ALSMNDTDP43
– Bando 2010) il gruppo di ricerca ha generato un modello di Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta, privo della proteina TDP-43: questo modello presenta difficoltà locomotorie, difetti nelle sinapsi dei motoneuroni e una ridotta aspettativa di vita, caratteristiche tipiche della SLA e che correlano strettamente TDP-43 alla patologia.
OBIETTIVI
Scopo del progetto “CHRONOS” è stato quello di usare questo modello per ampliare le conoscenze sul coinvolgimento di TDP-43 nella neuropatologia e nello sviluppo temporale del sistema nervoso, per determinare quali siano gli eventi iniziali scatenanti ed analizzare il ruolo di questa proteina nel possibile recupero del danno neurologico. Grazie al progetto è stato possibile non solo evidenziare l’evoluzione temporale della malattia, ma anche identificare le modificazioni molecolari che precedono i sintomi neurologici tipici della neurodegenerazione. Inoltre, è stato dimostrato che i motoneuroni di Drosophila sono in grado di rigenerare il
loro schema di innervazione quando si riesce ad arrestare la progressione della patologia. Sono state identificate una serie di molecole che interferiscono con il metabolismo di alcuni specifici neurotrasmettitori, attraverso meccanismi che si sono dimostrati alterati anche nei motoneuroni derivanti da pazienti affetti da SLA. I trattamenti farmacologici atti a contrastare queste modifiche patologiche che sono stati sperimentati in Drosophila hanno portato ad un miglioramento del deficit locomotorio ed anche a una rinnovata innervazione del muscolo, suggerendo che risultati analoghi potrebbero essere ottenuti su pazienti affetti da SLA vista la conservazione evolutiva del meccanismo coinvolto