mitoALS – Induzione dell’autofagia mitocondriale come approccio terapeutico per la SLA

Due fra gli aspetti chiave della SLA a livello cellulare sono l’accumulo di aggregati intracitoplasmatici come conseguenza di meccanismi degradativi alterati e una importante risposta infiammatoria. Recentemente è stato scoperto che la proteina TDP-43 associata a diverse forme di SLA si accumula nei mitocondri e determina il rilascio di DNA mitocondriale nel citosol. Il DNA mitocondriale nel citosol induce una risposta infiammatoria che causa neuroinfiammazione e neurodegenerazione. In questo scenario, approcci che favoriscano la degradazione mitocondriale tramite meccanismi di controllo qualità potrebbero prevenire il rilascio di DNA mitocondriale e la
neuroinfiammazione. Uno di questi meccanismi di controllo qualità è la mitofagia, ossia la degradazione di mitocondri tramite autofagia.
Il gruppo di ricerca ha recentemente scoperto che autofagia e mitofagia possono essere attivate riducendo l’attività dell’enzima USP14 tramite approcci genetici o farmacologici. La riduzione dell’attività di USP14 è in grado di ripristinare la funzione e la struttura mitocondriale in modelli in cui queste sono alterate a causa di una mitofagia difettosa. Inoltre, l’inibizione di USP14 ha effetti protettivi in due diversi modelli di Drosophila melanogaster, il comune moscerino della frutta. In questi moscerini modello, in cui la mitofagia è compromessa, l’inibizione farmacologica di USP14aumenta la sopravvivenza del moscerino e migliora i difetti locomotori.