SUMOsolvable – Mantenere la solubilità di TDP-43: un nuovo approccio per il trattamento della SLA

La presenza di aggregati della proteina TDP-43 rappresenta una caratteristica comune sia delle forme sporadiche che di quasi tutte le forme familiari (ad eccezione delle forme SLA-SOD1). TDP-43 risiede nel nucleo cellulare, ma in seguito a stress trasloca nel citoplasma dove si localizza in complessi composti da RNA e proteine chiamati granuli da stress (SG); l’induzione cronica di SG porta all’aggregazione di TDP-43 e causa effetti neurotossici. Le cause per cui TDP-43 aggrega e i meccanismi molecolari alla base di tale fenomeno non sono ancora noti. Sia la mancanza di TDP-43 nucleare che la sua aggregazione citoplasmatica potrebbero essere coinvolti nella SLA e trattamenti in grado di ripristinare la sua localizzazione nucleare e solubilità potrebbero avere importanti risvolti terapeutici.  

Come molte proteine TDP-43 può subire delle modificazioni chimiche attraverso l’aggiunta di alcuni gruppi funzionali in grado di ampliare la funzionalità complessiva della proteina. Tra le diverse modifiche post-traduzionali di TDP-43 vi è la coniugazione con SUMO1 e SUMO2/3. Questa modificazione chiamata SUMOilazione ha diversi ruoli regolatori nei confronti della proteina bersaglio (ad esempio ne regola la stabilità, il trasporto e l’interazione con altri substrati) ed è anche implicata nella regolazione della sua solubilità, sebbene questi meccanismi siano ancora poco compresi. Risultati preliminari del gruppo di ricerca hanno mostrato la presenza di TDP-43 sumoilato all’interno degli SG e in modelli cellulari hanno riscontrato una minore propensità all’aggregazione della proteina se modificata con SUMO2/3.